嘉靖四十三年，即公元1564年10月，海瑞奉调北京户部工作，这一年海瑞五十二岁。第二年十月，进京上任仅近一年的海瑞，便写下了震惊朝野的尖锐批评嘉靖的“直言天下第一事疏”，即《治安疏》，并上奏朝廷。嘉靖皇帝勃然大怒，在翌年二月将海瑞下狱。然而，就在这一年，他的两个儿子竟然相继身亡，一个十一岁岁，一个才九岁，而此时海瑞已经五十四岁了。可以想见，这个打击不论对海瑞来说，还是对于海家来说，会是怎样的严重致命的打击。
两年后，也就是隆庆二年，即公元1568年7月24日晚上，王夫人突然去世。据海瑞说是生病死的，但也有人说是自杀的。《万历十五年》说王夫人“在极为可疑的情况下死去。”而在王夫人去世前十一天，海瑞的小妾韩氏便上吊自杀了。十一天之内，海家突然死了一妻一妾，这使海瑞的家庭生活变得扑朔迷离。夫人王氏究竟因何而死?小妾韩氏又到底为何自杀?这些事已经成了千古之谜。
妻死妾亡，海瑞的心态如何呢?据他写给朋友的一封信件透露，海瑞说自己“每一思及，百念灰矣”，可见他未必是人们想象的那种无情之人，对妻妾也不是没有感情。而酿成这样的家庭悲剧，症结可能还是出在已近八十高龄的海太夫人身上。另外，海瑞还有一妾邱氏，史料中只说她为晚年的海瑞生了一个儿子，但长到三岁就夭折了。
隆庆三年，海瑞调升右佥都御史，他一如既往，惩治贪官，打击豪强，疏浚河道，修筑水利工程，并推行一条鞭法，强令贪官污吏退田还民，遂有“海青天”之誉，深受百姓的拥戴。但他却遭到官场排挤，革职闲居十六年之久。万历十三年，即公元1585年，海瑞重被起用，回到了官场，先后任南京吏部右侍郎、南京右都御史，力主严惩贪官污吏，禁止循私受贿。但是，他却遭到政敌的强烈抨击，原因就是“瑞已耄，而妻方艾。”海瑞在他的古稀之年还收纳
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