有过一些暧昧的互动。
比如佩妮浴室滑倒时，谢尔顿闭着眼睛给佩妮穿衣服，摸胳膊的时候摸错了。
面对佩妮有些尴尬的询问，这是胳膊吗？
谢尔顿还认真感受了一下，说不像胳膊……
穿衣服前要扶着佩妮从浴缸中出来，佩妮让谢尔顿不要看，谢尔顿的态度就很值得玩味了。
他答应的好好的，可事后他知道佩妮的屁股上有纹身。
当然和莱纳德、霍华德、拉杰什充满欲望的窥视不同，谢尔顿或许更多出于好奇瞄了一眼，但这已经说明佩妮对谢尔顿很特殊了。
毕竟，欲望强烈的艾米，经常赤果果的以女朋友的身份，要求谢尔顿和她进行亲密接触，而谢尔顿从来都是拒绝的。
又比如，佩妮曾经和谢尔顿做了一次爱情实验，彼此长时间对视，佩妮的确有心动的感觉。
艾米他们做过莱纳德如果不在的推想，也是佩妮在洗衣房对谢尔顿发起dirty girl的诱惑。
这一世，有了佩吉这个变量，谢尔顿的感情生活变得未知。
但亚当觉得，未来九成五的概率，还是艾米和谢尔顿在一起。
和佩妮相比，艾米智商更加接近谢尔顿。
不提日后分享的诺贝尔物理学奖，艾米还给谢尔顿的对手，加州理工大学理论物理学家巴瑞·克莱皮克提供过学术上的帮助，一度让谢尔顿非常吃醋。
要知道，巴瑞·克莱皮克一直欺负谢尔顿，两人的研究还是重叠的，谢尔顿却无法在学术上鄙视巴瑞。
甚至到了后来，学校削减经费，两人必须合作，谢尔顿却发现他的研究成果完全不如巴瑞。
最后只能用巴瑞给他找的借口来糊弄过去：你有艾米这个女朋友，精力肯定都被分散了，当然没什么研究成果了，换成巴瑞自己，肯定也是疯狂输出，哪有精力搞研
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