《美国末日》的战斗系统也非常独特。
虽然在之前陈陌并没有像《末世求生》那样标榜一些特殊的僵尸或者特殊的武器，但玩家们玩了一下之后发现了，这游戏的战斗系统和传统意义的丧尸游戏区别很大，和陈陌之前的所有游戏也都完全不同。
简单来说，《美国末日》的战斗系统更加真实，更能表现出在末世环境下人类与丧尸战斗的真实状态。
在《美国末日》，和人类战斗或者与丧尸战斗，是两种不同的战斗方式。
与丧尸战斗时，丧尸的最佳感官是听觉，视觉很差，所以必须静步慢走。
“聆听”与“暗杀”是最为常用的战斗方式。“聆听”算是主角的一个特殊能力，在“聆听”状态下，主角的移动将会变得非常缓慢，几乎不会发出任何声音，同时可以通过听觉定位墙壁后的丧尸和人类所在的位置。
游戏的丧尸有普通丧尸和特殊丧尸之分，普通丧尸可以通过潜行-绞杀的方式直接处理掉，但一些特殊丧尸，如循声者不能通过绞杀来杀死，必须使用弹簧刀。
而且，丧尸的听觉非常敏锐，只要一开枪，周围的丧尸必然会蜂拥而至，如果主角被咬伤，则直接游戏结束。所以，在战斗，潜行暗杀或者干脆潜行避战才是最划算的玩法，想要开枪一路杀过去是不现实的。
这一点不同于其他的丧尸游戏，其他的丧尸游戏总是试图给主角一堆大杀器，如电锯、加特林等等，让玩家可以体会到疯狂屠杀丧尸的快感。但仔细想想，如果真的是二十年后的末世，能搜到几发子弹不错了，电锯、加特林这种东西基本很难拿到。
至于和人类战斗时，则是另外一种战斗方式。
人类的视觉很好，只要一露头会被发现。不过听觉稍差一些，所以潜行暗杀的难度会稍有降低。
人类往往是荷枪实弹的，所以这种战斗和《神秘海域》有
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